Wetenschappelijke beschrijving

Namens het Sarcomen Research team van het RadboudUMC:
Onderzoek naar nieuwe doelgerichte en immunotherapeutische behandelingen voor jongeren met uitgezaaide sarcomen

Introductie

Sarcomen (kwaadaardige weke delen en bot tumoren) behoren tot de groep van zogenaamde zeldzame tumoren. De incidentie neemt toe van zo'n 750 nieuwe patiënten in 1990 naar bijna 1000 in 2015. Dit is echter een fractie t.o.v. bijvoorbeeld  de >12.000 nieuwe borstkanker patiënten per jaar. De groep van sarcomen kent ongeveer 70 verschillende subtypes. Deze variëren sterk in presentatie, behandeling en prognose. Een sarcoom komt het meest voor in een arm of been. Sarcomen kunnen alle leeftijdsgroepen treffen. De verschillende soorten sarcomen komen op verschillende leeftijden voor. Sommige voornamelijk op de kinderleeftijd, andere met name bij ouderen, en sommige zowel bij kinderen als jongeren en jong volwassenen. Voor de hele groep botsarcomen is de 5-jaars overleving ongeveer 80% en de 10-jaars overleving 60%.  Voor bepaalde botsarcomen die vooral op kinderleeftijd en jong volwassen leeftijd voorkomen, het Ewing sarcoom en osteosarcoom, ligt dat percentage wat lager. Voor weke delen sarcomen is dit 63% en 57% respectievelijk. (IKNL; www.cijfersoverkanker).

De primaire behandeling van een weke delen sarcoom bestaat doorgaans uit een operatie met eventueel bestraling en heeft genezing als doel. De primaire behandeling van een botsarcoom bestaat uit de combinatie van intensieve chemotherapie en een operatie  met soms ook  bestraling en heeft ook genezing als doel.

Wanneer een sarcoom niet volledig te opereren of bestralen is, of wanneer er uitzaaiingen zijn, is de patiënt meestal niet meer te genezen. Vooralsnog bestaat de behandeling dan uit palliatieve systeemtherapie. Dat wil zeggen; een therapie die in het hele lichaam komt. Op dit moment hebben we het dan met name over chemotherapie. Chemotherapie grijpt alle snel delende cellen aan. Dat zijn kankercellen maar ook gezonde lichaamscellen, leidend tot bijwerkingen. Bij de keuze voor het type chemotherapie wordt weinig tot geen onderscheid gemaakt in de verschillende weke delen sarcomen. Dit komt mede doordat sarcomen zo zeldzaam zijn dat studies vaak alle weke delen sarcomen bestrijken i.p.v. subtypes omdat het dan om kleine aantallen gaat. Chemotherapie slaat bij een deel van de patiënten met uitzaaiingen helaas niet aan omdat tumorcellen bijvoorbeeld ongevoelig zijn of worden voor de gegeven behandeling. Bij uitgezaaide ziekte is de overleving van een weke delen sarcoom ongeveer een jaar.

De afgelopen jaren zijn er grote ontwikkelingen geweest in de palliatieve systeemtherapie door de opkomst van zogenaamde doelgerichte therapie en immunotherapie. De term doelgerichte therapie verwijst naar het remmen van specifieke moleculaire of (epi)genetische afwijkingen die kankercellen activeren en doorgaans gepaard gaan met veel minder bijwerkingen voor de patiënt. De term immunotherapie verwijst naar het beïnvloeden van het eigen afweersysteem (immuunsysteem) ter behandeling van kanker. Het immuunsysteem speelt een belangrijke rol in het onder controle houden van tumoren in het lichaam. Er bestaan echter allerlei mechanismen in tumoren die zorgen dat het afweersysteem onderdrukt wordt waardoor de tumoren niet of minder worden aangevallen. Momenteel zijn er allerlei antilichamen in ontwikkeling die checkpoint inhibitors worden genoemd. Deze checkpoint inhibitors grijpen in op het cruciale samenspel tussen immuuncellen en kankercellen en zorgen dat kankercellen opnieuw worden aangevallen. Voorbeelden zijn ipilimumab bij melanomen en nivolumab bij longkanker. Grofweg kan gesteld worden dat ongeveer 20% van de  met deze normaliter zeer agressieve uitgezaaide tumoren langdurig (> 5 jaar) overleven waar de oorspronkelijk levensverwachting < 1 jaar was.

Patiënten met sarcomen hebben tot op heden helaas nog weinig tot niet mogen baten van deze veelbelovende ontwikkelingen. Door de relatief kleine aantallen zijn er grotere inspanningen nodig en zijn de farmaceutische industrieën niet zo geïnteresseerd. Maar er is wel degelijk een dringende behoefte aan betere behandelingen voor patiënten met een uitgezaaid sarcoom.

Het Radboudumc is een sarcomencentrum en heeft een verwijsfunctie voor een uitgebreide regio. In de afgelopen jaren hebben wij weefsel verzameld van honderden sarcoom patiënten. Ook hebben wij een verzameling sarcoomcellijnen opgebouwd die in het laboratorium de biologie van sarcomen voor een groot deel nabootst. In 2015 is ook een samenwerking met het Institute of Cancer Research (ICR) en het Royal Marsen Hospital London opgezet, waar prof. Winette van der Graaf ook een aanstelling heeft. Deze samenwerking leidt tot een bundeling van krachten in het verzamelen van grote patiënten aantallen, klinische data, pathologie samples, cellijnen en onderzoekstechnieken. De samenstelling van de researchgroep bezit het vermogen om bevindingen uit het laboratorium door te vertalen naar vroeg klinische studies. Zowel dr. Ingrid Desar (Radboudumc) als prof. Winette van der Graaf (ICR) zijn naast sarcomen experts gespecialiseerd in vroeg klinische studies in de zogenaamde fase I units van beide instituten.

Doel van het onderzoek

Primaire vraagstelling:
Het zoeken naar aangrijpingspunten voor doelgerichte therapie en/of immunotherapie bij patiënten met uitgezaaide sarcomen en deze verworven kennis vertalen naar de vervolgstap in de kliniek.

Deeldoelstellingen:

1. Onderzoek t.b.v. eventuele immunotherapie:

    • Het onderzoeken van het aantal afweercellen gelegen in en rond de tumor;
    • Het typeren van deze afweercellen;
    • Het correleren van deze kenmerken met prognose;
    • Het vaststellen welke subtypen sarcomen meer kans hebben op een goede reactie op checkpoint inhibitors;
    • Laboratorium onderzoek naar checkpoint inhibitors bij de gevonden subtypes;
    • Het onderzoeken van voorspellende kenmerken (biomarkers) in tumoren of bloed die behulpzaam bij de toekomstige selectie van patiënten met een grotere vooraf kans op succesvolle immunotherapie ten einde overbehandeling en onnodige kosten te voorkomen.

2. Onderzoek t.b.v. eventuele doelgerichte therapie (targeted therapy):

    • Het onderzoeken van targets, waarbij gericht wordt op die targets waarvoor al doelgerichte behandelingen ontwikkeld zijn. We richten hierbij zowel op aangrijpingspunten voor tyrosine kinase remmers (klassieke doelgerichte therapie) als op epigenetica (de mogelijkheid om aan te grijpen in specifieke erfelijke kenmerken van zogenaamde niet coderende delen van het DNA).;
    • Het correleren van deze targets met prognose;
    • Het vaststellen welke subtypen sarcomen meer kans hebben op een goede reactie op een bepaalde doelgerichte therapie;
    • Laboratorium onderzoek naar doelgerichte therapie bij de gevonden subtypes;
    • Het onderzoeken van biomarkers behulpzaam bij de toekomstige selectie van patiënten met een grotere vooraf kans op succesvolle doelgerichte therapie ten einde overbehandeling en onnodige bijwerkingen (en kosten) te voorkomen.

3. Onderzoek naar combinaties van immunotherapie en doelgerichte therapie o.b.v. de bevindingen uit deeldoelstellingen 1 en 2:

    • In aanwezig weefsel zoeken naar structureel aanwezige combinaties binnen een subgroep sarcomen die gecombineerde doelgerichte therapie en immunotherapie zinvol maken;
    • In het  laboratorium deze experimenten verder uitbreiden laboratorium. Indien niet aanwezig kijken of deze wel maakbaar of verkrijgbaar zijn;
    • Het onderzoeken van biomarkers behulpzaam bij de toekomstige selectie van patiënten met een grotere vooraf kans op succesvolle combinatie therapie ten einde overbehandeling en onnodige bijwerkingen te voorkomen. Wanneer er mogelijkheden in muismodellen blijken te zijn zal ook worden gericht op vroege responsdetectie middels 'slimmere' beeldvormende technieken.

4. Vertaalslag naar kliniek:

    • Het doen van aanbevelingen voor verdere ontwikkeling van de preklinische bevindingen uit deeldoelstellingen 1 t/m 3 voor vroeg klinisch onderzoek.;
    • Hierbij aandacht voor de implementatie van eventuele biomarkers en imaging mogelijkheden ter selectie van patiënten met meer kans op respons of voor vroege respons evaluatie.

Onderzoek, de uitvoering

Sarcomen kunnen op diverse manieren worden ingedeeld. Normaliter wordt de histologische WHO classificatie (aangehouden. We kunnen echter ook sarcomen verder indelen naar bijvoorbeeld de aan- of afwezigheid van een translocatie (d.w.z. de uitwisseling van delen van een chromosoom die leidt tot het ontstaan van een sarcoom), de mate van aanwezigheid van genetische mutaties etc. Er zijn aanwijzingen dat met name dit soort classificaties meer bepalend zijn in de slagingskans van immunotherapie en doelgerichte therapie We zullen in dit onderzoek werken met een aantal modules:

Module 1: translocatie-geassocieerde sarcomen versus niet translocatie-geassocieerde sarcomen.
Een translocatie is het samenvoegen van stukjes DNA in chromosomen die niet bij elkaar horen en leiden tot - voor de tumor cruciale- fusie eiwitten. Translocatie gedreven tumoren zijn relatief homogeen. Het fusie-eiwit zelf kan een target voor  doelgerichte therapie zijn.(1, 2) Door de homogeniteit van deze tumoren zijn er aanwijzingen dat deze tumoren juist minder gevoelig zouden kunnen zijn  voor immunotherapie.(3)

Voorbeelden translocatie geassocieerde sarcomen die vnl. bij kinderen en jong volwassenen voorkomen: o.a. Ewing sarcoom en synoviaal sarcoom, desmoplastic small round cell tumor.

Module 2: sarcomen met een hoge genomische instabiliteit (mutatie load) versus lage genomische instabiliteit.
Er zijn sterke aanwijzingen dat de slagingskans van immunotherapie hoger is in kankers met een hoge mutatie load. Voorbeeld: o.a. het osteosarcoom.

Module 3: sarcomen met veel epigenetische modificaties versus weinig epigenetische modificaties.
Met epigenetica worden structurele afwijkingen bedoeld in het niet coderende (niet functionele) deel van het DNA die wel invloed kunnen hebben op de ontwikkeling van tumoren. Deze afwijkingen kunnen aangrijpingspunten zijn voor therapie en zijn pas sinds zeer recent in onderzoek. Er is inmiddels 1 publicatie van een epigenetische factor als negatieve prognostische marker voor de survival van jonge patiënten met Ewing sarcoom, maar onderzoek naar epigenetica in sarcomen staat nog geheel in de kinderschoenen.

Voorbeelden van sarcomen met hoge epigenetische modificaties: Ewing sarcoom, osteosarcoom, rhabdomyosarcoom (allemaal sarcomen die vnl. bij kinderen en jongeren voorkomen)

Module 4: Sarcomen met bekende hoge natuurlijk voorkomende immuun infiltraten versus weinig.
Voorbeelden: hoge infiltraten: myxofibrosarcomen, angiosarcomen, (goed gedifferentieerde en gedifferentieerde) liposarcomen, Ewing sarcoom.

In deze modules zullen we per module zoeken naar 30 sarcomen met het kenmerk en 30 zonder. In totaal gaat het dus maximaal om 4x60= 240 patiënten. Maar we zullen sarcomen die uit een eerdere module veelbelovend waren (bijvoorbeeld een sterk target voor doelgerichte therapie) meenemen in de volgende module zodat het mogelijk is om naar gezamenlijk voorkomende elementen te kijken die interessant zijn voor toekomstige combinatietherapie.

Van alle patiënten wordt gekeken naar archiefweefsel. Dit betreft veelal weefsel van het primaire sarcoom. Daar waar aanwezig zal ook weefsel van uitzaaiingen worden meegenomen om te kijken naar het consequent aanwezig blijven van een target in de setting van uitgezaaide ziekte. Van dit weefsel worden tissue micro arrays (TMAs) gemaakt; blokjes waarmee in één experiment meerdere tumoren tegelijk bekeken kunnen worden. Daarnaast worden van alle patiënten de klinische gegevens verzameld (demografie, behandellijnen, effect van behandelingen, overlevingsduur , etc.). Dit maakt het mogelijk bevindingen te correleren met prognose. Al deze gegevens worden vervolgens in een data base gezet waar we gecodeerd anoniem onderzoek kunnen doen.

Beoogde behandelingen

1. immunotherapie

In eerste instantie zal middels immunofluorescentie een fluorescente kleuring op de coupes (plakjes van een tumor) worden uitgevoerd van 8 verschillende immuunmarkers tegelijkertijd . Ook kan de ruimte tussen/rond tumorcellen beoordeeld worden en daarmee het samenspel tussen tumor en de directe omgeving (afweercellen, stroma etc.). Deze omgeving wordt tumor micro environment genoemd en wordt toenemend herkend als essentieel in het gedrag van tumoren.

Naast het typeren van de afweercellen is het ook belangrijk om te kijken naar targets voor checkpoint inhibitors. Er zal met name worden gekeken naar PD en PDL1 expressie. Module 1, 2 en 4 worden hierin meegenomen.

2. doelgerichte therapie
Binnen deze deeldoelstelling richten wij ons op twee belangrijke elementen;

1) "klassieke" doelgerichte therapie die zich richt op drivers op en in de kankercel belangrijk voor de ontwikkeling en activatie van de kankercel. Het gaat dan bijvoorbeeld om VEGFR, PDGFR, IGFR,  FGFR, mTOR, cKIT etc. Er is nog weinig plaats voor doelgerichte therapie bij sarcomen, met uitzondering van gastro-intestinale stroma tumoren (GIST; een geheel apart type sarcoom dat geen deel is van deze aanvraag). De enige geregistreerde doelgerichte therapie in weke delen sarcomen is pazopanib. Het exacte werkingsmechanisme hiervan in verschillende subtypes sarcomen, en het eventuele effect ervan in tumoren als Ewing sarcoom en osteosarcoom is nog niet opgehelderd.

2) "nieuwe" doelwitten voor doelgerichte therapie op epigenetisch niveau. Het DNA bevat actieve elementen (genen) die coderen voor eiwitten met belangrijke lichaamsfuncties. Daarnaast zijn er inactieve elementen in het DNA of waar DNA omheen wordt opgerold (histonen) en/of processen die wel belangrijk zijn voor het tot expressie komen van genen. Er is toenemende kennis dat ook hier belangrijke opties ter onderdrukking van kanker ligt. Bij sarcomen is hier veel nog onopgehelderd.

Met name tumoren uit module 2 en 3 zullen worden geselecteerd. Er wordt gericht op targets waarvoor de vertaalslag is gemaakt naar medicijnen (in onderzoek) bij andere kankertypes zodat bevindingen ook klinisch relevant kunnen zijn.

Verder zullen we mutaties in klinisch relevante genen  onderzoeken middels Next generation sequencing  waar we ervaring mee hebben opgebouwd in synoviosarcomen, eveneens een sarcoom dat vooral bij jong volwassenen voorkomt.

3. combinaties van immunotherapie en doelgerichte therapie
Nadat deeldoelstelling 1 en 2 gedaan zijn wordt duidelijk waar de consequent aanwezige aangrijpingspunten voor therapie liggen en in welke type sarcomen deze het sterkst aanwezig zijn. Er zal vervolgens gekeken worden naar het structureel gezamenlijk voorkomen van aangrijpingspunten als nieuw aanknopingspunt voor combinatietherapie.  Dit zal eerst uitgebreid in het laboratorium verder onderzocht moeten worden.

4. vertaalslag naar kliniek
N.a.v. de bevindingen in deeldoelstelling 3 worden aanbevelingen gedaan voor verder vroeg klinisch onderzoek bij patiënten en wordt de samenwerking met de farmaceutische industrieën van de betreffende middelen gezocht ter financiering hiervan. Hierbij wordt nadrukkelijk ook aandacht besteed aan de implementatie van eventueel gevonden biomarkers en opties om met zogenaamde moleculaire imaging (geavanceerde PET en MRI scans) een beter beeld van activiteit van deze nieuwe middelen in sarcomen te krijgen. Ons uitgebreide nationale en internationale netwerk zal bij kunnen dragen aan een uiteindelijke vertaalslag naar de kliniek als een nieuw middel/ of combinatie van middelen succesvol blijkt te zijn.

Sarcomen research team Radboudumc:
Dr. Ingrid Desar, Drs. Suzanne Kaal en Prof. dr. Winette van der Graaf (deels Radboudumc, deels ICR en RMH London) , medisch oncologen; Dr. Yvonne Versleijen-Jonkers, senior onderzoeker; Melissa Hillebrandt-Roeffen, analist; Dr. Uta Flucke, patholoog; Drs. Anke van Erp en Drs.  Marije Weidema, promovendi.

HDKT




Facebook

Twitter

NOG
X €10,-